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广东医科大学揭示新的细胞衰老调控通路

发布时间:2019-06-12 02:00 来源:未知 编辑:admin

  广东医科大学衰老研究所教授刘新光课题组揭示了p53/p53效应miRNAs/Ccna2通路,可作为经典的p53/p21信号通路的补充,参与调节细胞衰老进程。相关研究成果3月7日发表在《衰老细胞》(Aging Cell)杂志。

  衰老是随着年龄增长而自发的生理现象。细胞衰老引起的细胞增殖能力的减退是造成器官衰老、萎缩、机能衰退的根本原因之一。细胞衰老的发生、发展是多因素参与的、一系列基因协同调节的综合结果。

  近年来,研究人员发现多条细胞衰老相关信号通路,包括经典的p53/pRB,胰岛素/IGF-1、mTOR、AMPK等信号通路。这些信号通路之间相互联系、相互影响,从而构成了复杂的细胞衰老调控网络。其中,p53蛋白的突变、缺失和异常表达与肿瘤、衰老及衰老相关疾病的发生密切相关。

  刘新光课题组发现,miR-124、miR-29a/b/c、miR-34a等多个p53效应miRNAs在生理性衰老小鼠组织和体外衰老细胞模型中皆显著上调。过表达这些miRNAs可显著加速复制性细胞衰老和刺激诱导的细胞衰老进程,并且共抑制这些miRNAs可有效延缓细胞衰老。

  高通量芯片结果显示,Ccna2等多个细胞周期和细胞增殖相关的基因在衰老小鼠组织和衰老细胞中显著下调。包装Ccna2过表达慢病毒,结果显示,过表达Ccna2可有效延缓细胞衰老进程,而在细胞内沉默Ccna2的表达则显著促进细胞衰老。生物信息学分析和双荧光素酶报告系统结果表明,Ccna2是miR-124和miR-29a/b/c协同调控的靶基因,其3UTR存在多个p53效应miRNAs的结合位点。

  此外,过表达Ccna2可有效回复p53效应 miRNAs对衰老的促进作用,表明p53效应miRNAs可通过协同调控靶基因Ccna2的表达参与调节细胞衰老进程。p21蛋白可与Ccna2竞争性结合CDK2,从而调节细胞周期进程中G1/S的转换。

  为进一步探讨p53/miRNAs/Ccna2通路与经典的p53/p21信号通路的关系,在细胞内沉默p21的表达。结果显示,虽然沉默p21可明显延缓细胞衰老,但是过表达p53效应miRNAs或沉默Ccna2的表达,可显著促进沉默p21细胞的衰老进程。可见,p53/p53效应miRNAs/Ccna2是独立于p53/p21的衰老调节信号通路。

  刘新光表示,该研究揭示了一条新的细胞衰老调控通路:p53/miRNAs/Ccna2通路,该通路可与p53/p21信号通路一起,组成p53蛋白衰老调节作用的“双保险”。

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