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Dev Cell 蒋进组发现促进Hedgehog信号通路的新激酶

发布时间:2019-07-17 08:51 来源:未知 编辑:admin

  原标题:Dev Cell 蒋进组发现促进Hedgehog信号通路的新激酶

  Hedgehog信号通路是调控胚胎发育,维持动物成体内环境稳定的重要信号通路之一,同时是某些特定癌症如成神经管细胞瘤(Medulloblastoma)、皮肤基底细胞瘤(Basal Cell Carcinoma)的主要致病因子和治疗靶点。Hedgehog通路中的一个主要问题是通路的转录因子(Ci/Gli)是如何被激活的。在果蝇中,Fused Kinase是主要的激酶来诱导Ci的磷酸化,但是否是Fused Kinase直接还是通过别的激酶来磷酸化仍是未知。而在哺乳动物中,诱导Gli磷酸化的激酶仍未找到。

  本研究首先通过在sf9昆虫细胞中共表达活性状态的Fused激酶和转录因子Ci,通过质谱分析来发现了Ci在N端和C端各有一个Fused磷酸化的位点(S218和S1230),并且证实了在生理条件下,这些位点能够被磷酸化。同时,本研究又通过体外激酶实验证明了体外重组的Fused Kinase可以直接磷酸化Ci,更重要的是第一次发现了Fused/Ulk 激酶家族可能的一致序列为S/T(X5)D/E,这为进一步的寻找新的Fused/Ulk 激酶家族新的底物和相应位点提供了理论基础。

  本研究还通过进一步的果蝇体内实验证明了这两个磷酸化位点对于果蝇Hedgehog信号通路是至关重要的。这些磷酸化通过改变Ci与他的主要结合蛋白Sufu之间的结合方式,从而提高了Ci与核转运蛋白Transportin以及他的主要转录辅助因子CBP的结合能力,进而增加Ci的核内水平和活性。

  对于哺乳动物Hedgehog转录因子Gli的可能激酶,本研究发现Fused激酶家族在哺乳动物中的两个成员Ulk3和Stk36都起着重要的作用,其中通过体外激酶实验发现至少Ulk3可以直接磷酸化Gli2,而且这中磷酸化依赖于Primary Cilia,并且在Hedgehog刺激的生理条件下可以发生。本研究进一步通过Crispr技术以及来源于SmoM2小鼠的成神经管细胞瘤的细胞增殖和Hedgehog靶基因活性证明了这两个激酶对于哺乳动物Hedgehog信号通路的重要性。

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