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普通外科进展结直肠癌同时性肝转移的手术时机与术式选择

发布时间:2019-05-20 18:11 来源:未知 编辑:admin

  临床上有15%~25%的结直肠癌病人在原发肿瘤确诊时或确诊前就伴有肝转移,即同时性肝转移(sCRLM)。随着治疗理念的进步以及外科技术的提高,sCRLM的临床治疗已发生了革命性的变化,也出现了一些困惑与争议。新辅助化疗对于特定病人,尤其是存在高危复发因素的病人具有潜在应用价值。原发灶与肝转移灶同期切除术的安全性和有效性已得到验证,“肝转移灶优先切除”的理念也得以实施。以腹腔镜及机器人手术为代表的微创技术下的sCRLM同期切除较传统开放手术显示出一定的优势。然而,循证医学证据缺乏是目前sCRLM临床治疗面临的最大困难,新辅助治疗的地位、分期切除顺序的选择、同期切除病人的甄别以及微创技术的应用仍有待进一步探索和研究。

  作者单位:复旦大学附属华山医院普通外科 复旦大学肿瘤转移研究所,上海200040

  肝脏是结直肠癌最常见的转移部位,约50%的结直肠癌病人最终会发展成为肝转移(colorectal liver metastasis,CRLM),而50%的死亡病人伴有肝转移。因此,对肝转移的防治也成为近年来结直肠癌临床研究的热点。值得注意的是,临床上有15%~25%的病人在原发肿瘤确诊时或确诊前已伴有肝转移,即同时性肝转移(synchronous CRLM,sCRLM)。且对于大部分(70%~80%)sCRLM病人,肝脏是其惟一的转移部位[1]。作为结直肠癌独特的临床阶段,原发灶和转移灶的根治性切除是sCRLM惟一的治愈手段。遗憾的是,相对于原发肿瘤切除术后出现肝转移的病人(异时性肝转移),sCRLM病人接受根治性手术的机会更少,且手术难度更大,导致预后更差[1]。近年来,随着系统化疗和靶向治疗方案的日益完善,外科技术的日趋成熟以及多学科综合治疗协作组(multiple disciplinary team,MDT)模式和综合治疗理念的逐渐普及,sCRLM的临床治疗策略已发生了深刻的变革,越来越多的病人通过综合治疗手段达到了长期生存甚至治愈的目标。然而,对于sCRLM目前尚无标准化的治疗规范,尤其是在手术时机及术式的选择方面,仍需更多的循证医学证据指导。在手术时机的选择方面,新辅助治疗作为一项有潜在意义的治疗方式,其确切作用仍存在争议;同时,分期手术的切除顺序及同期手术的适用范围亦未明确;在手术方式方面,以腹腔镜及机器人手术为代表的微创技术下的sCRLM同期切除较传统开放手术显示了一定的优势。本文将围绕以上几个主要问题,回顾近年来的进展和当前面临的争议,并对其未来的发展方向作一展望。

  虽然手术治疗使可切除的sCRLM的存活率显著提高,然而高复发率限制了大部分病人的术后长期生存。因此,近年来有学者针对根治性手术的时机,提出通过术前新辅助化疗来提高手术切除的疗效。目前,新辅助化疗的方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI等,同时也可考虑联合肝动脉灌注化疗。理论上,术前新辅助化疗有以下优势:(1)提供“窗口期”,观察有无新的无法切除的转移灶,减少不必要的手术。(2)缩小肿瘤体积,消灭微转移灶,提高切除率,降低术后复发转移率。(3)增加术后剩余肝体积,降低手术风险。(4)作为评价化疗方案敏感性的依据,指导术后辅助化疗方案的选择。(5)其疗效亦可作为预后评估的一个指标。(6)新辅助化疗结合辅助化疗,可能改善接受治愈性手术病人的预后。然而,新辅助化疗也有一定的弊端:(1)可能会造成肝脏损伤从而增加肝切除术后并发症。(2)治疗后影像学检查消失的转移灶仍应切除,但术者无法在术中对肝转移灶进行精确定位。(3)治疗后转移灶进展可导致无法切除。对于新辅助化疗在CRLM中的作用。40983研究结果显示,虽然围手术期化疗较单纯手术可以延长病人的无进展生存期,但却无法提高病人的长期存活率[2-3]。2014年的New EPOC研究发现,在围手术期化疗基础上联合西妥昔单抗并不能提高CRLM术后的总生存期(OS)及无病生存期(DFS)[4]。而来自欧洲的两项回顾性分析也发现,增加新辅助化疗对可切除CRLM的OS无显著改善[5-6]。而Ayez 等[7]通过临床风险评分(CRS)对CRLM病人进行分层分析后发现,对于低风险组(CRS评分低),新辅助化疗对OS及DFS均无明显影响,而对于高风险组(CRS评分高)病人,新辅助化疗可明显延长病人生存期,降低术后复发率。需要指出的是,40983及New Epoc研究均非严格意义上的新辅助化疗与单纯手术的比较,而是围手术期化疗与单纯手术的比较。另外,上述所有研究中sCRLM病人仅占全部病例的35%~50%。所以,在缺乏亚组分析结果的情况下,以上的研究尚不足以阐明新辅助化疗在sCRLM中的作用。目前,专门针对新辅助化疗在sCRLM中的研究较少。一项来自美国的多中心回顾性研究分析了499例可切除的sCRLM病人,发现术前行新辅助化疗(297例)较直接手术(202例)对sCRLM病人预后并无显著影响(HR=0.98,95%CI 0.66~1.47)[8]。在另一项研究中,Bonney等[9]通过分析LiverMetSurvey数据库中1301例初始可切除sCRLM病人发现,术前新辅助化疗组(693例)与单纯手术组(608例)比较,OS及DFS均无显著改善。考虑回顾性研究中可能存在的偏倚(如术后辅助化疗对生存可能存在影响[8]),目前仍需要前瞻性的随机对照试验来证实新辅助化疗在sCRLM中的作用。

  虽然目前尚缺乏令人信服的临床证据,但笔者通过回顾国内外的主要指南及共识发现,目前指南大多推荐对初始可切除的sCRLM有选择性的进行新辅助治疗,也许是考虑到sCRLM高危的生物学特性和更差的预后。但值得注意的是,目前指南大多不推荐将靶向药物应用于新辅助治疗[1,10-15]。由中国临床肿瘤学会(CSCO)制定的《结直肠癌诊疗指南(2017版)》则更能体现结直肠癌未来个体化治疗的思路,其推荐对于预后信息好(CRS评分低)的sCRLM病人首选直接手术,而对于预后差(CRS评分高)病人则首选新辅助化疗后手术治疗[15]。

  综合而言,笔者认为在令人信服的循证医学证据出现之前,新辅助治疗在sCRLM外科治疗中的地位仍需理性的看待。现阶段应在MDT的指导下进行个体化的选择。另外,如何筛选出能从新辅助治疗中受益的sCRLM病人,使新辅助治疗真正到达提高手术疗效的目的,也是未来研究的热点。

  长期以来,原发灶与肝转移灶的根治性切除是sCRLM病人获得长期生存的惟一手段,切除的策略包括同期切除(combined resection)及分期切除(staged resection)。对于分期切除,传统观点认为应在原发灶切除后2~3个月再行肝转移灶切除,即“原发灶优先切除(primary-first approach,PFA)”。近年来这一观念有所改变,基于肝转移灶而非原发灶才是sCRLM病人死亡的主要原因这一事实,“肝转移灶优先切除(liver-first approach,LFA)”观念应运而生,即先行肝转移灶切除,经辅助化疗后再行原发灶切除,因此又称“颠倒模式”(reverse approach)。Mentha 等[16]于2006年首次提出了该理念,并做了最早的尝试。2009年,Verhoef等[17]将该理念应用于进展期直肠癌同时性肝转移(synchronous rectal liver metastases,sRLM)病人,研究显示LFA在sRLM可能有独特的优势。虽然LFA在可行性及安全性方面已得到认可,然而究竟哪一种治疗方式才是sCRLM最佳的分期切除策略,目前仍缺乏高级别循证医学证据。Mentha 团队通过分析LiverMetSurvey数据库中787例sCRLM病人后发现,显示liver first组(58例)与primary first组(729例)的术后生存期(OS 和DFS)差异无统计学意义[18]。同样,来自欧美的多中心或单中心大样本回顾性分析亦显示,两组在手术安全性及预后方面(OS 和DFS)差异无统计学意义[19-21]。

  综合而言,LFA策略较传统PFA策略在手术安全性、可行性及远期生存方面差异均无统计学意义。需要指出的是,上述研究多是回顾性分析及倾向性匹配评分分析,存在组间基线不平衡等可能导致偏倚情况。因此,未来还需要前瞻性随机对照研究提供更高级别的证据。

  sCRLM原发灶和肝转移灶的同期切除的历史由来已久,但很长一段时间内并未受到重视。近年来,随着外科技术及围手术期管理水平的提高,同期切除重新成为临床研究的热点。对于同期手术的益处,有学者认为同期手术可以避免二次手术打击,减少病人的心理压力,防止分期手术肝转移灶在原发灶切除后进展,且显著降低了住院时间和费用;当然,同期手术也意味着更大的手术创伤,更长的手术时间以及更高的手术风险,同时也存在着技术上的隐忧,如手术切口难以取舍,对手术者的技术及经验要求更高等。虽有一些研究显示,同期切除与分期切除的围手术期并发症发生率和病死率相似,但是,不可否认同期切除对围手术期的管理有更高的要求。所以,对于同期切除病例的选择,应慎重考虑病人的一般情况及肿瘤的生物学特征,结合手术单位的医疗条件和技术水平综合评估。目前认为同期手术适用于以下sCRLM病例:(1)转移病灶小。(2)转移病灶位于肝脏周边或局限于半肝内,肝切除量<50%。(3)其他远处转移均可手术切除。而对于原发灶有症状(梗阻、出血、穿孔等)而行急诊手术者,以及可根治的复发性结直肠癌伴有可切除的肝转移灶,仍推荐行分期切除。另外,若原发灶和肝转移灶都较广泛(如扩大的肝叶切除和低位直肠癌切除),则临床上更多选择分期手术切除。

  同期切除对sCRLM病人预后的影响是另一个备受关注的问题。对此已有多项回顾性研究比较同期切除与分期切除对预后的影响。一项Meta分析纳入17项研究共2880例sCRLM病人,结果显示同期切除组与分期切除组总体存活率及围手术期死亡率相似,但同期切除组的并发症发生率明显低于分期切除组[22]。一项最新的Meta分析纳入了30项研究共5300例sCRLM病人,结果亦显示同期切除组与分期切除组总体存活率及围手术期死亡率相

  综上所述,同期切除作为近年来sCRLM外科治疗领域的新理念,其安全性正在逐步提高,同时目前已有足够证据证实其预后不亚于分期手术。可以预见,随着外科技术进一步发展,同期切除在sCRLM外科治疗方面将发挥越来越重要的作用。

  以腹腔镜与机器人为代表的微创技术是未来外科手术发展的方向,其在CRLM外科切除中的应用范围正逐步拓宽。与传统开放同期切除手术相比,微创技术有创伤小、并发症少、恢复快等优点,解决了sCRLM手术切口难以选择的尴尬。因此,自2006年首次报道在腹腔镜下行sCRLM同期切除手术以来[24],微创技术在sCRLM同期切除手术中的应用越来越广泛。关于其安全性和治疗效果,一项国际多中心倾向性评分匹配分析结果显示,腹腔镜同期切除组的中转开放手术比例仅为7%,与开放同期切除组在手术时间、术中出血量、术中输血比例、术后并发症发生率和术后3年总体存活率(78%vs. 65%)方面差异无统计学意义[25]。来自国内的一项倾向性评分匹配分析结果显示,腹腔镜同期切除组与开放同期切除组预后差异亦无统计学意义[26]。而另一项来自国内的研究通过倾向性评分匹配分析比较单中心36例微创同期切除组(包括25例机器人辅助同期切除和11例腹腔镜同期切除)与36例开放同期切除病例的术中术后结果显示,微创与开放同期切除相比,除手术时间延长外,术中出血量、术后恢复排气排便时间和术后住院时间均明显改善,而术后并发症发生率和病死率相当[27]。

  随着手术理念和手术设备的进步,微创手术在sCRLM同期切除中的应用前景会越来越广阔。由于以上研究多为回顾性研究,且病例数较少,其结论的证据级别不高。未来仍需前瞻性的随机对照研究提供进一步的循证医学证据。

  综上所述,近年来,sCRLM的外科治疗进步明显,许多病人达到了长期生存甚至治愈的目标。对于近期一些热点问题,如新辅助治疗的地位、分期切除顺序的选择、同期切除病人的甄别以及微创技术的应用仍有待于进一步的探索和研究。然而,循证医学证据的缺乏是目前sCRLM临床治疗面临的最大困难,极大制约手术疗效的进一步提高。可喜的是,近年来sCRLM在临床试验中的比例正在不断升高[28]。未来在循证医学及MDT模式的精准指导下,规范化和个体化将是sCRLM的外科治疗的发展方向。

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